Metabolismo do Ferro

O ferro é um micronutriente, e macronutriente em gestantes, de importância vital no funcionamento do corpo humano. Ele atua como um coadjuvante na manutenção de grande parte da homeostasia corporal. Apesar de ter tamanha importância, só é obtido pela alimentação e pela reciclagem do ferro já presente no organismo. Vamos analisar algumas das mais importantes funções do Ferro antes de falar sobre seu metabolismo propriamente dito.

Características

Por ser um metal de transição, o ferro possui dois números de oxidação (Nox), +2 e +3. O ferro com Nox +2 é denominado ferro (II) ou ferroso; com o Nox +3, ferro (III) ou férrico. Quando o ferro ganha elétrons (sofrendo redução) se estabiliza no estado ferroso e quando perde (sofrendo oxidação), se encontra no estado férrico. Dependendo da substância que vai interagir com o ferro, um redutor ou um oxidante, o ferro pode assumir um Nox diferente através de reações redox distintas.

Funções

Transporte e Reserva de Oxigênio

O transporte de oxigênio pelo sangue é feito majoritariamente pela hemoglobina (proteína de ligação ao oxigênio presente dentro das hemácias). No meio intracelular do tecido muscular a mioglobina exerce este papel e também o de armazenamento do oxigênio para ser usado em momentos de alto gasto energético. A estrutura da hemoglobina e da mioglobina são bem semelhantes, apesar de não serem iguais. Porém, ambas possuem um átomo de ferro no centro do anel porfirínico. O ferro presente na hemoglobina está na sua forma ferrosa e se liga ao oxigênio efetuando o seu transporte para todos os tecidos corporais. Desta forma, o ferro tem papel importante no suprimento energético para todos os tecidos corporais.

Cofator Enzimático

Na cadeia respiratória presente nas mitocôndrias, os citocromos que promovem a passagem de um elétron por entre os complexos possuem átomos de ferro. Estes átomos de ferro funcionam como um verdadeiro "trilho" para o elétron por entre os complexos. Se a passagem dos elétrons não for bem sucedida, os prótons (H+) não serão jogados para o espaço intermembranas e a enzima ATP sintase não poderá produzir mais ATP.
O ferro também está presente no ciclo do nitrogênio, vários organismos diazotróficos como as bactérias que fazem parte do gênero Rhizobium conseguem captar o nitrogênio do ar e fixá-los no solo como reserva de amônia para vegetais. Estes vegetais são depois consumidos pelos seres humanos que adquirem o nitrogênio necessário na síntese de aminoácidos não essenciais (que não são produzidos pelo organismo). Para que os organismos diazotróficos possam fixar o nitrogênio, são necessário nitrogenases dependentes de ferro.

Síntese de DNA

Para que ocorra a síntese de DNA, é necessário um pleno funcionamento da enzima ribonucleotídeo redutase. Esta enzima cataliza a transformação de ribonucleotídeos em deoxiribonucleotídeo que é essencial para a síntese de DNA. Esta enzima é estabilizada por um centro de ferro não-heme e sem ele, ela perde totalmente sua função impedindo qualquer célula de se multiplicar. Este mecanismo é evidenciado principalmente na replicação bacteriana. Pesquisas demonstram que um ambiente pobre em ferro limita a proliferação bacteriana já que o ferro é um fator essêncial na replicação.

Alimentação

O único input (meio de entrada) do ferro no organismo é a alimentação. O ferro presente nos alimentos estão em duas conformações e estruturas bem diferentes, o ferro de origem vegetal e o ferro de origem animal. O ferro de origem vegetal é encontrado em leguminosas como feijão e verduras de cor verde-escura. O ferro de origem animal é encontrado nas carnes. As diferenças estruturais dos dois tipos de ferro está relacionada a sua origem, o ferro de origem animal também é conhecido como ferro heme. Este ferro está ligado a um anel porfirínico pois é um constituinte da hemoglobina ou mioglobina do animal. O ferro vegetal ou ferro não-heme, diferentemente do ferro heme, não possui o anel porfirínico pois plantas não produzem hemoglobina ou mioglobina. O ferro não-heme, portanto, geralmente vai estar associado a algum outro átomo frequentemente formando um sal.

Absorção

Existem diferentes teorias que tentam explicar a absorção do ferro, a teoria da Absorção pela Apotransferrina é mais antiga e menos irrelevante. A teoria mais aceita e importante para entender a fisiologia do ferro no organismo é a teoria da Absorção por transportadores específicos e portanto nosso foco será nestes mecanismos. Absorção pela Apotransferrina (Teoria Antiga)

Absorção por transportadores específicos (Teoria Nova)

No epitélio duodenal, os enterócitos possuem duas proteínas importantes no domínio apical, o transportador divalente de metal-1 (DMT-1) e a proteína transportadora de heme-1 (HCP-1). O DMT-1 consegue fazer o transporte de ferro no estado ferroso (Fe2+) e outros metais como cobre, zinco e magnésio do lúmen para dentro do enterócito enquanto o HCP-1 transporta ferro heme. O ferro animal é muito mais facilmente absorvido. O ferro de origem vegetal para ser transportado para o enterócito pelo DMT-1 precisa necessariamente estar no seu estado ferroso, o que gera uma limitação para a absorção. Daí a importância de uma alimentação diversificada, principalmente para os vegetarianos. Com a existência deste fator limitante, existem alguns mecanismos bioquímicos que visam a conversão de parte do ferro férrico (Fe3+) para ferroso (Fe2+) e assim aumentar a absorção. Quando o ferro se encontra em um meio ácido como no estômago, a queda do pH faz com que o ferro dilua e incentiva sua conversão para ferroso. Além disso, na borda em escova dos enterócitos duodenais estão presentes enzimas ferroredutases como a citocromo b duodenal (Dcytb) que convertem o ferro férrico em ferroso.


O ferro dentro do enterócito pode ainda ser armazenado no próprio enterócito na forma de ferritina (proteína de armazenamento), aumentando o pool de ferro no enterócito, ou ser liberado para o sangue e completar a absorção. No polo basolateral da célula está presente a ferroportina, uma molécula que funciona como um exportador de ferro para fora do enterócito, sendo seletiva ao ferro na forma ferrosa (Fe2+). Diferentemente da ferroportina e do DMT-1, a transferrina (proteína de transporte sanguíneo) tem alta afinidade ao ferro na forma férrica (Fe3+), portanto, próximo as ferroportinas, o enterócito possui enzimas ferroxidases como a hefestina. Assim que o ferro na sua forma ferrosa atravessa a membrana plasmática, é capturado pela hefestina que o oxida para sua forma férrica. Nesta forma o ferro pode se ligar a transferrina plasmática e ser transportado. O ferro que não é oxidado pela Hefaestina pode ser feito por uma outra ferroxidase plasmática chamada ceruloplasmina. Apenas 1 a 2 mg de ferro por dia são normalmente absorvidas no intestino o que corresponde cerca de 10% de todo o ferro presente na dieta.
Dentro do enterócito, o heme que acaba de entrar na célula pelo HCP-1 é degradado pela heme oxigenase, uma enzima que libera biliverdina, ferro (Fe2+) e monóxido de carbono (CO). O monóxido de carbono é um gás que facilmente se difunde de volta para o lúmen intestinal. A biliverdina é convertida em bilirrubina pela bileverdina redutase e vai para o fígado ser excretada na bile. O ferro liberado no estado ferroso se juntará ao ferro de origem vegetal, não sendo mais possivel a distinção por origem.

Fatores que regulam a Absorção

O aumento da acidez estomacal eleva a absorção de ferro pois uma maior quantidade de ferro vai estar disponível no estado ferroso. Substâncias com alta capacidade redutora podem gerar redução nos átomos de ferro facilitando a absorção como no caso do Ácido Ascórbico (Vitamina C). Agentes solubilizantes como açúcares e aminoácidos também facilitam a absorção enquanto agentes precipitantes como fosfatos e substâncias alcalóides dificultam a absorção. Vários outros fatores também influênciam diretamente nos receptores responsáveis pela absorção. No caso de hipóxia, por exemplo, ocorre maior síntese de HCP-1. Outros mecanismos envolvendo regulações extracelulares e intracelulares serão discutidos adiante.

Transporte

O ferro é transportado no plasma na sua forma férrica pela transferrina. A transferrina é uma glicoproteína sintetizada no fígado que possui alta afinidade pelo ferro, podendo se ligar em até dois íons ferro ao mesmo tempo. Porém, em condições fisiológicas apenas 30% de toda a transferrina plasmática está saturada. Esta proteína tem papel importante. Sem a transferrina, o ferro seria muito facilmente internalizado pelas células e induzir uma superprodução de peróxido de hidrogênio e radicais livres, danificando inúmeras organelas citoplasmáticas. A meia-vida do ferro ligado a transferrina é de 60 a 90 minutos e pode diminuir consideravelmente quando a depuração do ferro aumenta.


A maioria das células possuem o receptor de transferrina (TfR), principalmente os precursores do eritrócito (eritroblasto). O pH fisiologico de 7,4 facilita a ligação da transferrina ao seu receptor. Quando ocorre a ligação, inicia-se a internalização da transferrina juntamente com o próprio receptor. Na membrana do endossoma formado, várias bombas de prótons dependentes de ATP jogam íons hidrogênio para dentro da vesícula diminuindo o pH para até 5,5. De modo análogo ao estômago, a diminuição do pH induz a transformação do ferro que estava no estado férrico para o estado ferroso, porém, neste estado a transferrina não tem nenhuma afinidade ao ferro e portanto ele se solta. O pH ácido também diminui a afinidade da transferrina com seu receptor, induzindo a liberação do mesmo. Em alguns casos (80%, em média) uma parte do receptor de transferrina pode ser clivado neste processo, dando origem a um receptor de transferrina solúvel (sTfR). Na membrana do endossoma também estão presentes enzimas ferroredutases que também induzem a formação de ferro ferroso. O ferro ferroso então é transportado para o citosol pelo DMT-1 (o mesmo presente nos enterócitos) e a apotransferrina (transferrina não ligada ao ferro) é liberada novamente para o plasma junto com o sTfR. Grandes quantidades do TfR também aumentam a concentração plasmática do sTfR que aparentemente não tem nenhuma função biológica. Em menor quantidade também se encontra no plasma a proteína ferritina. Esta proteína também é utilizada no armazenamento como descrido abaixo. Quando grandes quantidades de ferro estão disponíveis no organismo, a quantidade de ferritina plasmática também aumenta para poder “tamponar” o ferro livre e oferecendo auxílio a transferrina.

Armazenamento

É feito principalmente nas células mononucleares fagocitárias que fazem parte do sistema retículoendotelial(monócitos, macrófagos, células de kupffer, etc.), hepatócitos e músculos esqueléticos sendo encontrado como ferritina e hemossiderina. A ferritina é a principal proteína armazenadora com capacidade de até 4.500 átomos de ferro. A hemossiderina é derivada da digestão lissosômica parcial de moléculas de ferritina que posteriormente se agrupam, mas que ainda servem como estoque de ferro. A ferritina, diferentemente da hemossiderina armazena os átomos de forma solúvel não permitindo a formação de agregados tóxicos. Em grandes quantidades a hemossiderina pode ser prejudicial pois forma agregados não solúveis podendo ser tóxicos ao organismo.

Outras Fontes de Ferro

A maior parte do ferro presente no corpo está na forma de hemoglobina nas hemácias. Sendo assim, a fagocitose e degradação de hemácias feita por macrófagos é mecanismo importante da reciclagem de ferro. A hemácia tem um tempo médio de vida de 120 dias, quando estão senescentes passam a expressar marcadores bioquímicos que são identificados por macrófagos do baço, da medula óssea e do fígado (células de kupffer). O macrófago, após fazer a fagocitose, inicia uma série de reações químicas gerando monóxido de carbono (CO), ferro e bilirrubina. O ferro ferroso liberado pode ser armazenado na forma de ferritina no fagócito ou levado para o meio extracelular pela ferroportina. O ferro extracelular vai até o plasma onde é convertido pela ceruloplasmina em ferro férrico para poder se ligar a transferrina, ser transportado e chegar até os tecidos. A ceruloplasmina é uma proteína de fase aguda sintetizada no fígado e que está normalmente presente plasma. A maioria do ferro presente na transferrina vem da reciclagem e apenas pequena quantidade da dieta.

Homeostase do Ferro

A quantidade de ferro em várias partes do organismo é diferente pois existem necessidades diferentes para cada tecido, além da capacidade e quantidade de moléculas envolvidas no pool de ferro suportado. As Hemácias necessitam de grandes quantidades de ferro para realizar o transporte eficiente dos gases enquanto algumas enzimas muitas vezes precisam de apenas um átomo de ferro para se estabilizarem e realizarem sua função. Porém, se a distribuição de ferro no organismo não estiver em equilíbrio, um excesso ou falta de ferro pode gerar sérias disfunções, por isso a importância de mecanismos regulatórios intracelulares e extracelulares (sistêmicos) que serão discutidos abaixo.

Regulação Intracelular

Quando a concentração intracelular de ferro diminui ou aumenta demais, as células dispõe de mecanismos para tentar manter a homeostasia férrica intracelular. Esta regulação é feita através de proteínas reguladoras do ferro (IRP) e elementos responsivos ao ferro (IRE). As IRP’s são proteínas sensíveis a presença de ferro intracelular, na presença de ferro elas são degradadas ou assumem uma função enzimática diferencial. Duas IRP’s foram identificadas, a IRP-1 e IRP-2. Quando o ferro intracelular está suficientemente regulado, a enzima aconitase citosólica tem o papel de converter isocitrato em citrato. Porém, quando a quantidade de ferro intracelular diminui, esta enzima perde seu agrupamento ferro-enxofre (Fe-S) levando a uma alteração conformacional e transformando-a em apo-aconitase ou IRP-1. A IRP-2, diferentemente só aparece no plasma na falta de ferro. Nestes casos, as IRP's estão em sua forma ativa e portanto podem se ligar aos IRE's. Os IRE’s são estruturas em alça presentes no RNAm aos quais as IRP’s se ligam. Se a ligação for na extremidade 5’ ocorre inibição da tradução do RNAm em proteína. Se a ligação ocorrer na extremidade 3’ ocorre inibição da degradação do RNAm e estabilização do mesmo, incentivando a tradução para proteína. Neste caso, o complexo IRP-IRE se liga na extremidade 5’ do RNAm da ferroportina e da ferritina, diminuindo sua síntese. Eles também se ligam na extremidade 3’ do RNAm do DMT-1 e do TfR estimulando a sua síntese. Quando a quantidade de ferro intracelular reestabelece seu valor, o agrupamento Fe-S volta a se ligar à IRP-1, restabelecendo a aconitase e a IRP-2 é degradada por proteólises.

Regulação Extracelular

A regulação sistêmica da concentração de ferro é feita pela comunicação entre os locais de absorção, utilização e estoque do ferro realizada pela hepcidina. A hepcidina é um hormônio polipeptídico e uma proteína de fase aguda produzida no fígado pelos hepatócitos e faz um feedback negativo na absorção do ferro. Uma grande concentração de ferro aumenta a síntese de hepcidina, já a hipóxia e a eritropoiese ineficaz diminui sua síntese. A interleucina-6 (IL-6) liberada durante processos inflamatórios também estimula diretamente e fortemente a produção de hepcidina e outras proteínas de fase aguda nos hepatócitos. Proteínas de fase aguda

A IL-6 atua através de seu receptor específico e leva a indução gênica da Hepcidina. O modo como as concentrações de ferro induzem diretamente a produção de Hepcidina é mais complexo e envolve a participação das proteínas Hemojuvelina e proteínas morfogenéticas ósseas. Quando as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP’s) formam agregados com a hemojuvelina (HJV) na membrana plasmática do hepatócito, levam a ativação de uma via bioquimica intracelular que culmina na indução da sintese e liberação de hepcidina. Porém, para que a BMP se ligue a HJV é necessário que se tenha baixa quantidade de ferro circulante ligado a transferina. Os hepatócitos possuem o receptor de transferrina tipo 2 (TfR2). Este receptor, quando conjugado com a proteína hemocromatose humana (HFE) tem ação enzimática e promove a formação do complexo BMP-HJV. A HFE pode se ligar tanto ao receptor de transferrina (TfR, ou Receptor de transferrina tipo 1 TfR1) quanto ao TfR2, porém, sua ação catalítica para a formação do complexo BMP-HJV somente é obtido pela ligação com o TfR2. Quando a saturação de transferrina plasmática está elevada, concentração de transferrina plasmática diférrica (ligada a dois átomos de ferro) está alta e grande parte dela se liga ao TfR1 por causa de sua grande afinidade. A HFE tem menor afinidade e portanto acaba sobrando e se ligando ao TfR2 que tem menor afinidade pela transferrina e assim estimula a síntese de hepcidina. Ao contrário, se ocorre depuração dos níveis de ferro, a transferrina plasmática diférrica diminui e grande parte dos TfR1 estarão disponíveis, logo, a HFE vai passar a se ligar ao TfR1 que não tem ação catalítica e não promove a síntese de hepcidina. Resumidamente, um aumento dos níveis plasmáticos de ferro induz a síntese liberação de hepcidina enquanto sua diminuição não gera este efeito. A hepcidina não possui uma produção constante e apenas é liberada para o sangue quando for induzida.


O efeito da hepcidina é célula-dependente, diferenciando sua ação entre enterócitos, hepatócitos e macrófagos. Em ambas as células a hepcidina se liga à ferroportina. O complexo hepcidina-ferroportina é internalizado e degradado, bloqueando o efluxo de ferro destas células. Com este mecanismo os macrófagos e hepatócitos sofrem um grande acúmulo de ferro em seu interior já que não ocorrem alterações no DMT-1 ou no TfR1 e TfR2. Como menos ferro é liberado para o plasma, a transferrina fica com baixa saturação e menos ferro é disponibilizado para que ocorra a eritropoiese. Nos enterócitos, por outro lado, não ocorre acúmulo de ferro pois a hepcidina também inibe a transcrição do DMT-1, diminuindo a entrada de ferro na célula.
A hepcidina cumpre seu papel como bacteriostático e faz parte da imunidade inata. As bactérias precisam de ferro para que possam se replicar e se desencvolver e por isso a hepcidina é liberada em processos inflamatórios. Como a bactéria é um microorganismo extracelular, a diminuição do ferro neste espaço promove estase do seu desenvolvimento. Além disso, o acúmulo de ferro no interior de macrófagos potêncializa a explosão respiratória e respostas inflamatórias. Enzimas como peroxidase (produtora de peróxido de hidrogênio) e óxido nítrico sintase (produtora de óxido nítrico) também dependem de ferro para seu funcionamento e são enzimas primordiais para elevar a ação microbicida de macrófagos.

Excreção

Não existe um mecanismo específico para a excreção de ferro no corpo humano e por isso é importante que os mecanismos regulatórios ditos anteriormente sejam muito bem compreendidos pois o melhor modo para o organismo controlar a quantidade de ferro é através do controle da absorção. Porém, as excreções corpóreas, descamação dos enterócitos, epiderme e sangramento menstrual são meios de eliminação inespecíficos do ferro. O leite materno também é um meio indireto de excreção de ferro. Neste caso, o ferro é excretado juntamente com a glicoproteína lactoferrina. Esta proteína é homôloga a transferrina, tendo alta afinidade ao ferro e nunca totalmente saturada. A lactoferrina tem ação protetora no neonato pois se liga a íons de ferro presentes no intestino impedindo que eles sejam utilizados por bactérias que poderiam se multiplicar e se desenvolver. A soma dos fatores fisiológicos da lactação, menstruação e parto fazem com que a gestante perca muito mais ferro e por isso alguns estudiosos classificam neste caso o ferro como um macronutriente. A hepcidina atua diretamente aumentando a excreção inespecífica do ferro. Já que ele bloqueia a ferroportina dos enterócitos, o ferro presente nestas células não é transportado para o restante do corpo e assim que elas são descamadas acabam perdendo este pool de ferro.

Bibliografia

Comentários

Outras Leituras

Aspectos atuais do metabolismo do ferro

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